La investigadora defiende con éxito su trabajo de tesis y se convierte en nueva doctora egresada del centro.
El aula magna de la Facultad de Química de la USC acogió el viernes 29 de noviembre la defensa de la tesis doctoral con mención internacional de la estudiante del CiQUS Marina Pernas Marín. El trabajo, titulado 'Control de la Conformación de la Diana y el Ligando para el Desarrollo de Nuevos Antibióticos – Aplicación a la Inhibición del Enzima Siquimato Quinasa', se ha desarrollado bajo la dirección de la profesora Concepción González Bello.
El trabajo emplea un concepto atractivo en el diseño de fármacos, consistente en el “control de la conformación” del ligando. Los compuestos flexibles al unirse a su diana pueden sufrir una penalización entrópica, ya que deben “bloquear el movimiento intrínseco de sus enlaces rotables” para lograr la conformación de unión “activa”, única de entre las múltiples posibles. En algunos casos, la diana reconoce una conformación de alta energía del ligando, que raramente adopta cuando está libre en disolución, ya que esto le permite maximizar las interacciones favorables con los residuos involucrados en el bolsillo de unión del ligando. Por lo tanto, la organización previa de la conformación del ligando o la estabilización de la conformación de alta energía que reconoce la diana, a través de la introducción de restricciones conformacionales, es una estrategia muy atractiva para el diseño de compuestos capaces de modular la actividad de una diana terapéutica.
En la tesis doctoral de Marina Pernas se aplica este concepto a la inhibición del enzima siquimato quinasa, una reconocida diana terapéutica en el desarrollo de nuevos antibióticos, ya que: (i) no tiene contrapartida en las células humanas; y (ii) es esencial en varias bacterias patógenas muy relevantes que hoy en día muestran altos niveles de resistencia a muchos fármacos en uso clínico. En concreto, es crucial para: (i) la bacteria causante de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis), enfermedad prioritaria global según la Organización Mundial de la Salud (OMS); (ii) Helicobacter pylori, responsable de la gastritis crónica y está asociada con la úlcera gastroduodenal. En algunos casos, las personas infectadas con este patógeno corren además el riesgo de padecer cáncer de estómago; y (iii) Pseudomonas aeruginosa, uno de los patógenos más comunes en las infecciones asociadas a la asistencia sanitaria y responsable de gran parte de las infecciones resistentes a múltiples antibióticos. Estos resultados se publicaron en Org. Chem. Front. 2019, 6, 2514-2528.
Por otra parte, la tesis explora otra novedosa estrategia para la inhibición de un enzima consistente en la “reducción de la plasticidad de la diana terapéutica”. Es bien sabido que los enzimas son macromoléculas flexibles y dinámicas que cambian su conformación durante la catálisis. En otras palabras, utilizan el "modelo de ajuste inducido", a través del cual pueden adoptar diversas conformaciones como base de la regeneración catalítica. Esta aproximación menos explorada “basada en el movimiento de la diana" permite el diseño de ligandos capaces de estabilizar conformaciones inactivas del enzima, gracias a que interaccionan con cavidades “transitorias” generadas durante el movimiento, que son inapreciables habitualmente. Utilizando esta estrategia se pudieron desarrollar varios compuestos capaces de inactivar a la siquimato quinasa procedente de H. pylori en el rango nanomolar. Estos compuestos estabilizan una conformación abierta inactiva del enzima.
Durante el desarrollo de su tesis doctoral, Marina Pernas ha llevado a cabo una estancia de tres meses de duración en el grupo del Prof. Nicholas J. Westwood (University of St. Andrews, St. Andrews, Reino Unido), financiado por la Xunta de Galicia, trabajando en el desarrollo de ligandos capaces de regular la proteína p53 que regula la eliminación natural de tumores, pero que en la mayoría de los cánceres se encuentra modificada o desactivada.