María Maneiro Rey defended her doctoral thesis last Friday at the Faculty of Chemistry, developed at CiQUS and entitled 'New inhibitors of enzymes involved in the virulence, metabolism and mechanisms of bacteria resistance in the treatment of multi-resistant bacterial infections'
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El aula magna de la Facultad de Química de la USC acogió el pasado viernes 6 de abril la defensa de la tesis doctoral con mención internacional de la estudiante del CiQUS María Maneiro Rey, que ha sido supervisada por la profesora Concepción González Bello. El trabajo se centra en el diseño y desarrollo de nuevos agentes antibacterianos para el tratamiento de las infecciones causadas por las bacterias multi-resistentes, es decir, las que son resistentes al tratamiento con tres fármacos diferentes, la pesadilla tanto en los hospitales como fuera de ellos.
En concreto, se aborda el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de las infecciones hospitalarias Gram-negativas, causadas principalmente por los patógenos ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter spp.), que son especialmente importantes debido a su papel en muchas infecciones en órganos humanos, como el pulmón y el tracto urinario, así como las de difícil tratamiento como las causadas por Mycobacterium tuberculosis, el bacilo causante de la tuberculosis, Helicobacter pylori, la bacteria responsable de la gastritis crónica y está asociada con la úlcera gastroduodenal y el cáncer de estómago.
La tesis doctoral explora el potencial de varias dianas terapéuticas que tienen un papel clave en las bacterias antes mencionadas. Se abordan tres enfoques diferentes que implican la desactivación de enzimas clave implicados en: (1) el metabolismo bacteriano (siquimato quinasa), (2) el principal mecanismo de resistencia bacteriana a los antibióticos (β-lactamasas tipo D que hidrolizan carbapenems), y (3) la virulencia bacteriana (deshidroquinasa tipo 1). Sobre la base de un conocimiento detallado de los requisitos de unión de sustratos/ligandos, de la conformación de la proteína necesaria para la unión o la catálisis y el mecanismo de acción, se han desarrollado inhibidores eficientes frente a las dianas seleccionados.
Se desarollaron varios candidatos muy potentes frente al enzima siquimato quinasa que son capaces de estabilizar su conformación abierta (inactiva) y con una excelente actividad in vitro frente a la bacteria H. pylori. Se desarrolló la síntesis a gran escala del inhibidor de resistencia bacteriana más potente descrito hasta la fecha y cuyos estudios in vivo (en curso) demuestran su gran eficacia. Por último se desarrollaron diversos inhibidores irreversibles del enzima deshidroquinasa tipo 1, un factor de virulencia in vivo, capaces de causar la modificación selectiva de su lisina catalítica utilizando ligandos con grupos electrófilos latentes, es decir, que se activan solamente cuando se produce la unión con la diana y se alcanza la “perfección geométrica”. Parte de los resultados obtenidos en esta tesis doctoral ya se publicaron en cuatro trabajos en revistas de gran prestigio internacional: Biochem. J. 2014, 462, 415; Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 706; Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61, e01172; y J. Med. Chem. 2016, 59, 5471, que fue destacado en la portada de la revista.