María Maneiro Rey defendeu o pasado venres na Facultade de Química a súa tese doutoral, desenvolvida no CiQUS e titulada «Novos inhibidores de encimas implicados na virulencia, o metabolismo e os mecanismos de resistencia das bacterias para o tratamento das infeccións bacterianas multi-resistentes».
A aula magna da Facultade de Química da USC acolleu o pasado venres 6 de abril a defensa da tese doutoral con mención internacional da estudante do CiQUS María Maneiro Rey, que foi supervisada pola profesora Concepción González Belo. O traballo céntrase no deseño e desenvolvemento de novos axentes antibacterianos para o tratamento das infeccións causadas polas bacterias multi-resistentes, é dicir, as que son resistentes ao tratamento con tres fármacos diferentes, o pesadelo tanto nos hospitais como fóra deles.
En concreto, abórdase o desenvolvemento de novos fármacos para o tratamento das infeccións hospitalarias Gram-negativas, causadas principalmente polos patóxenos ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter spp.), que son especialmente importantes debido ao seu papel en moitas infeccións en órganos humanos, como o pulmón e o tracto urinario, así como as de difícil tratamento como as causadas por Mycobacterium tuberculoses, o bacilo causante da tuberculose ou a Helicobacter pylori, a bacteria responsable da gastritis crónica e está asociada coa úlcera gastroduodenal e o cancro de estómago.
A tese doutoral explora o potencial de varias dianas terapéuticas que teñen un papel clave nas bacterias antes mencionadas. Abórdanse tres enfoques diferentes que implican a desactivación de enzimas clave implicados en: (1) o metabolismo bacteriano (siquimato quinasa), (2) o principal mecanismo de resistencia bacteriana aos antibióticos (β-lactamasas tipo D que hidrolizan carbapenems), e (3) a virulencia bacteriana (deshidroquinasa tipo 1). Sobre a base dun coñecemento detallado dos requisitos de unión de substratos/ligandos, da conformación da proteína necesaria para a unión ou a catálise e o mecanismo de acción, desenvolvéronse inhibidores eficientes fronte ás dianas seleccionados.
Desenvolvéronse varios candidatos moi potentes fronte ao encima siquimato quinasa, que son capaces de estabilizar a súa conformación aberta (inactiva) e cunha excelente actividade in vitro fronte á bacteria H. pylori. Desenvolveuse a síntese a gran escala do inhibidor de resistencia bacteriana máis potente descrito ata a data, e cuxos estudos in vivo (en curso) demostran a súa gran eficacia. Por último desenvolvéronse diversos inhibidores irreversibles do encima deshidroquinasa tipo 1, un factor de virulencia in vivo, capaces de causar a modificación selectiva da súa lisina catalítica utilizando ligandos con grupos electrófilos latentes, é dicir, que se activan unicamente cando se produce a unión coa diana e alcánzase a “perfección xeométrica”. Algúns dos resultados obtidos nesta tese doutoral foron publicados xa en catro traballos en revistas de gran prestixio internacional: Biochem. J. 2014, 462, 415; Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 706; Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61, e01172; e J. Med. Chem. 2016, 59, 5471, nun artigo que foi destacado na portada da revista.