Mascareñas / López / Gulías

Nuestro programa investigador actual se centra en los siguientes dos puntos:

Síntesis y catálisis: descubrimiento y desarrollo de metodologías catalíticas innovadoras

Química Biológica y biomedicina: a) síntesis de sistemas moleculares para interferir y/o detectar procesos biológicos, b) desarrollo de herramientas biomédicas novedosas, c) combinación de la catálisis metálica con la biología celular.

En los últimos años hemos realizado numerosos avances en ciencia fundamental para ambos de las temáticas previamente citadas. Como resultado, entre 2000 y 2020 hemos publicado numerosos artículos en revistas de alto impacto, incluyendo 3 en Nature Communications, 23 en Angewandte Chemie, 23 en Journal of the American Chemical Society, 15 en Chemical Science y 7 en ACS Catalysis. Además, hemos incrementa nuestras actividad de transferencia de tecnología, presentando 21 solicitudes de patentes.

Parte de nuestros avances recientes se adscriben al proyecto METBIOCAT, financiado mediante una ERC ADVANCED GRANT (2014-2020). Ver más información en nuestro sitio web http://www.metbiocat.eu.

Prof. José L. Mascareñas, Dr. Fernando López y Dr. Moisés Gulías

La síntesis orgánica moderna debe ser algo más que llegar a la molécula objetivo a cualquier coste. Por tanto, parte de nuestros esfuerzos en el grupo se centran en el descubrimiento de estrategias de anelación poco comunes, basadas en catálisis con metales de transición, que permitan transformar sustancias simples y de fácil acceso en productos cíclicos de gran relevancia. Hemos prestado especial atención a reacciones que permiten activar enlaces inertes C-C y C-H, debido a su potencial innovador y sintético, así como al descubrimiento de sus versiones enantioselectivas. Algunos ejemplos representativos:

1. Catálisis con metales carbofílicos: Acceso a estructuras carbo- y heterocíclicas de gran relevancia (F. López y J. L. Mascareñas)

Hemos mostrado el enorme potencial de los catalizadores de platino y oro para promover nuevas anelaciones empleando alenos como componentes de reacción clave, para producir ciclohexanos , ciclobutanos y sistemas 5,7-bicíclicos substituidos, o tetrahidropiranos 2,6-disubstituidos, piperidinas altamente sustituidas y carbociclos de tamaño medio con puentes nitrogenados.

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16821 (See also: Acc. Chem. Res., 2019, 52, 465, Chem Sci., 2020, 11, 4209-4220, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20049-20054)

También hemos empleado uno de los métodos recientemente desarrollados en la preparación altamente eficiente, versátil y enantioselectiva de la Englerina A, un producto natural de estructura compleja que ha destacado por su interés como agente antitumoral.

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14359

2. Activación de enlaces C-C: anelaciones catalizadas por metales utilizando sistemas cíclicos tensionados ​ (F. López y J. L. Mascareñas)

Una de las líneas de investigación más longevas del grupo. Recientemente, hemos desarrollado dos nuevas reacciones de cicloadición enantioselectiva catalizadas por paladio y cobalto usando alquilidenciclopropanos como sintones de tres átomos de carbono, las cuales conducen a sistemas bicarbocíclicos 5,5- y 5,7 con altos excesos enantioméricos.

ACS Catalysis, 2018, 8, 6100  (See also: Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 9886 and Chem. Eur. J., 2014, 20, 10255); ACS Catal., 2020, 10, 7710-7718; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, early view

3. Nuevas ciclaciones basadas en activaciones C-H catalizadas por metales ​ (F. López, M. Gulías y J. L. Mascareñas)

Hemos descubierto procesos de hidroalquenilación intramolecular catalizados por iridio que permiten la formación de estructuras cíclicas sintéticamente relevantes, las cuales incorporan estereocentros cuaternarios. El método se ha extendido también a la hidrocarbonatación de alquinos.

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9541-9545. ACS Catal., 2018, 8, 7397–7402

4. Cicloadiciones formales basadas en reacciones de activación C-H (M. Gulías y J. L. Mascareñas)

Hemos inventado numerosas metodologías para construir esqueletos heterocíclicos biorelevantes a través de cicloadiciones formales que implicar una etapa de activación C-H catalizada por metales. También hemos descubierto variantes asimétricas, que es uno de los temas emergentes en el área.

     Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1700     Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8255      J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 834 and J. Am. Chem. Chem. Soc., 2014, 136, 7607           J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1862    Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 2374

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 9149-9154

Intramural collaborations:

CiQUS PI Prof. Eugenio Vázquez: development of new metal-based alternatives to bind DNA, RNA and proteins (Chem. Sci., 2019, 10, 8668-8674)

CiQUS PI Dr. Javier Montenegro: development of tactics to control the cellular uptake of anions (Chem. Sci., 2019, 10, 8930-8938)

2. Catálisis con metales de transición en la interfase con la biología celular ​ (J. L. Mascareñas y F. López)

Bajo el paraguas de la ERC Adv Grant MetBioCat hemos demostrado que complejos de metales de transición permiten lograr transformaciones catalíticas en medios biológicos e incluso dentro de células vivas.

En este sentido, hemos descrito una reacción que comprende la ciclación de un enlace carbono–carbono empleando un catalizador de oro. El proceso es altamente bioortogonal, biocompatible y puede ser realizado de forma eficiente dentro de células vivas de mamífero, representando pues una herramienta más en el repertorio de las transformaciones químicas compatibles con la vida. Adicionalmente, un logro significativo fue demostrar que esta reacción promovida por oro se puede acoplar con otro proceso mediado por un metal de transición, en concreto, una dealilación promovida por rutenio, de modo no solo bioortogonal sino también mutuamente ortogonal entre ambos.

Nature Commun., 2018, 9, 1913

En uno de nuestros últimos estudios, desarrollamos procesos catalíticos de transferencia de hidruro promovidos por complejos de Ru(IV), dentro de células vivas. Este constituye el primer ejemplo descrito en la bibliografía de isomerización catalizada por metales en condiciones “in cellulo”. Este trabajo revela que los intermedios típicos de reacción organometálicas catalíticas, incluyendo los complejos rutenio-hidruro, pueden sobrevivir a las condiciones de los lisados celulares, o incluso de las células vivas.

Más recientemente, y también empleando catalizadores de rutenio, hemos demostrado por primera vez la viabilidad de realizar cicloaromatizaciones de alquino (2+2+2) multicomponente dentro de células vivas de mamífero. Usando este procedimiento hemos generado productos intracelulares que de otro modo no habrían podido entregarse en el interior celular (p. ej. AINgenos de antraquinona).

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5125-5129                      Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 17628-17633

También hemos inventado una nueva reacción de cicloadición azida-alquino, mediada por un catalizador de rutenio, la cual es biocompatible y bioortogonal, a la par que compatible con el proceso clásico CuAAC (RuAtAC).

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10766

Colaboraciones internas:

CiQUS IP Dr. Pablo del Pino: uso de nanomateriales catalíticos en condiciones biológicas (Cell Rep. Phys. Sci., 2020, 1, 100076).