Mascareñas / López / Gulías

Liñas de investigación

Síntese e catálise: descuberta e desenvolvemento de metodoloxías catalíticas innovadoras

Química Biolóxica e biomedicina: a) síntese de sistemas moleculares para interferir e/ou detectar procesos biolóxicos, b) desenvolvemento de ferramentas biomédicas novidosas, c) combinación da catálise metálica coa bioloxía celular. (vídeo)

Investigador(es) principal/principais

Membros do grupo

Casas Pais, Alba

Inv. Posdoutoral

Lázaro Milla, Carlos

Inv. Posdoutoral

Mato Gómez, Mauro

Inv. Posdoutoral

Mayer Mayer, Celia

Inv. Posdoutoral

Vilarino Palmaz, Lara

Inv. Posdoutoral

Arribas Domingo, Andrés

Inv. Predoutoral

Cool, Leonard G.

Inv. Predoutoral

Costa Trigo, Domingo

Inv. Predoutoral

D'Avino, Cinzia

Inv. Predoutoral

Díaz Alonso, Sergio

Inv. Predoutoral

Fernández González, Xulián

Inv. Predoutoral

Goicoechea Crespo, Laura

Inv. Predoutoral

Huertas Morales, Iván

Inv. Predoutoral

López de Aguileta Bustero, Clara

Inv. Predoutoral

Losada Castro, Pablo

Inv. Predoutoral

Marcos Atanes, Daniel

Inv. Predoutoral

Mariñelarena Santos, José Manuel

Inv. Predoutoral

Maza Barón, Álvaro

Inv. Predoutoral

Montoto Pintos, David

Inv. Predoutoral

Puente Calvo, María

Inv. Predoutoral

Rey López, Alejandro

Inv. Predoutoral

Rivas Saborido, Adrián

Inv. Predoutoral

Rodriño Balboa, Ricardo

Inv. Predoutoral

Salgado Barca, Jesús Fernando

Inv. Predoutoral

Vale Gómez, Alejandra

Inv. Predoutoral

Jiménez Balsa, Adrián

Persoal técnico de xestión

Espinosa Vargas, María Carmen

Persoal de soporte de laboratorio

Investigación

O noso programa investigador actual centrase nos seguintes dous puntos:

-Síntese e catálise: descuberta e desenvolvemento de metodoloxías catalíticas innovadoras.

-Química biolóxica e biomedicina: a) síntese de sistemas moleculares para interferir e/ou detectar procesos biolóxicos, b) desenvolvemento de ferramentas biomédicas novidosas, c) combinación da catálise metálica coa bioloxía celular.

 

Nos últimos años realizamos numerosos avances en ciencia fundamental para ámbalas dúas temáticas previamente citadas. Como resultado, entre 2000 e 2020 publicamos numerosos artigos en revistas de alto impacto, incluíndo 3 no Nature Communications, 23 no Angewandte Chemie, 23 no Journal of the American Chemical Society, 15 no Chemical Science e 7 no ACS Catalysis. Ademais, temos incrementado a nosa actividade de transferencia de tecnoloxía, presentando 21 solicitudes de patentes.

Parte dos nosos avances recentes adscríbense ó proxecto METBIOCAT, financiado a partires dunha ERC ADVANCED GRANT (2014-2020). Ver máis información no noso sitio web http://www.metbiocat.eu.

 

SÍNTESE e CATÁLISE

Prof. José L. Mascareñas, Dr. Fernando López e Dr. Moisés Gulías

A síntese orgánica moderna debería ser máis do que chegar á molécula obxectivo a calquera custo. Polo tanto, parte dos nosos esforzos no grupo céntranse no descubrimento de estratexias de anelación pouco comúns, baseadas en catálise con metais de transición, que permitan transformar sustancias simples e de fácil acceso en produtos cíclicos de gran relevancia. Temos prestado especial atención a reaccións que permiten activar enlaces inertes C-C e C-H, debido o seu potencial innovador e sintético, así como ó descubrimento das súas versións enantioselectivas. Vamos ver agora algúns exemplos representativos:

1. Catálise con metais carbofílicos: Acceso a estruturas carbo- y heterocíclicas de gran relevancia (F. López e J. L. Mascareñas)

Temos mostrado o enorme potencial dos catalizadores de platino e ouro para promover novas anelacións, empregando alenos como compoñentes de reacción clave, para producir ciclohexanos, ciclobutanos e sistemas 5,7-bicíclicos substituídos, ou tetrahidropiranos 2,6-disubstituidos, piperidinas altamente substituídas e carbociclos de tamaño medio con pontes nitroxenados.

 

 

 

 

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16821 (See also: Acc. Chem. Res., 2019, 52, 465, Chem Sci., 2020, 11, 4209-4220, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20049-20054)

Tamén temos empregado un dos métodos recentemente desenvolvidos na preparación altamente eficiente, versátil e enantioselectiva da Englerina A, un produto natural de estrutura complexa que destaca polo seu interese como axente antitumoral.

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14359

 

2. Activación de enlaces C-C: Anelacións catalizadas por metais empregando sistemas cíclicos tensionados (F. López e J. L. Mascareñas)

Unha das liñas de investigación máis lonxevas do grupo. Recentemente, temos desenvolvido dúas novas reaccións de cicloadición enantioselectiva catalizadas por paladio e cobalto empregando alquilidenciclopropanos como sintones de tres átomos de carbono, as cúas conducen a bicarbocíclicos 5,5- y 5,7 con altos excesos enantioméricos.

ACS Catalysis, 2018, 8, 6100  (See also: Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 9886 and Chem. Eur. J., 2014, 20, 10255); ACS Catal., 2020, 10, 7710-7718; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, early view

 

3. Novas ciclacións baseadas en activacións C-H catalizadas por metais (F. López, M. Gulías e J. L. Mascareñas)

Descubrimos procesos de hidroalquenilación intramolecular catalizados por iridio que permiten a formación de estruturas cíclicas sinteticamente relevantes, as cúas incorporan estereocentros cuaternarios. O método estendeuse tamén á hidrocarbonatación de alquinos.

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9541-9545. ACS Catal., 2018, 8, 7397–7402

 

 

4. Funcionalización C-H para a anelación química (M. Gulías e J. L. Mascareñas)

Inventamos numerosas metodoloxías para construír esqueletos heterocíclicos biorelevantes a través de cicloadicións formais que implicar unha etapa de activación C-H catalizada por metais. Tamén descubrimos variantes asimétricas, que é un dos temas emerxentes na área.

 

     Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1700     Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8255      J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 834 and J. Am. Chem. Chem. Soc., 2014, 136, 7607           J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1862    Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 2374

 

QUÍMICA BIOLÓXICA e BIOMEDICINA

Prof. José L. Mascareñas e Dr. Fernando López

Como químicos sintéticos estaremos en condicións de contribuír ós campo da Bioloxía Molecular e da Medicina desde unha perspectiva diferente á dos outros grupos cun carácter más biolóxico. Ata agora, a maior parte do noso traballo centrouse na química supramolecular das interaccións ADN-proteína. Partindo da información estrutural dispoñible referente a como interactúan os factores de transcrición de diferentes familias co ADN de dobre cadea, témonos centrado no desenvolvemento de pequenas versións sintéticas que, dalgún xeito, conseguen imitar as propiedades de unión ó ADN dos seus análogos naturais.

 

1. Unión ó ADN e internacionalización celular de modelos sintéticos ​(J. L. Mascareñas)

Xa desenvolvemos diversas estratexias que permiten controlar a interacción co ADN de modelos sintéticos e/ou factores de transcrición. De feito, recentemente temos descrito o proceso de activación da unión para unha unidade monomérica única do fragmento correspondente á rexión básica natural do factor de transcrición tipo bZIP coñecido como GCN4, o cal implica un “switch-on” promovido por metais (ver figura). Aínda máis, este proceso conmutable é totalmente reversible, sendo posible repetir o proceso de unión-disgregación varias veces. Por último, tamén é importante destacar que existe un gran incremento na capacidade de penetración celular do péptido como resultado do proceso de complexación do paladio metálico, é dicir, o paladio actúa como un desencadeador da internalización celular.

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 16188

Sacando proveito deste incremento da capacidade de penetración celular, recentemente mostramos nos só esta eficiente internalización mas tamén como as palado-miniproteínas funcionan como metalo-reactores efectivos para promover reaccións de depropargilación dentro de células vivas de mamíferos. Aínda máis, estas transformacións poden levarse a cabo empregando unicamente unha fonte de paladio, p. ex. PdCl2(COD). Estes resultados representan o primeiro paso na prol do desenvolvemento dunha estratexia “bottom-up” para a xeración de metaloproteínas catalíticas artificiais capaces de traballar no ambiente natural das enzimas.

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 9149-9154

 

Colaboracións internas:

CiQUS IP Prof. Eugenio Vázquez: desenvolvemento de novas alternativas baseadas en metais para a unión ó ADN, ARN e proteínas. (Chem. Sci., 2019, 10, 8668-8674)

CiQUS IP Dr. Javier Montenegro: desenvolvemento de tácticas para o control da internalización celular de anións. (Chem. Sci., 2019, 10, 8930-8938)

 

2. Catálise con metais de transición na interface coa bioloxía celular (J. L. Mascareñas e F. López)

Baixo o paraugas da ERC Adv. Grant MetBioCat xa demostramos como certos complexos de metais de transición permiten lograr transformacións catalíticas en medios biolóxicos e mesmo no interior de células vivas.

Neste sentido, temos descrito unha reacción que comprende a ciclación dun enlace carbono–carbono empregando un catalizador de ouro. O proceso é altamente bioortogonal, biocompatible e pode ser realizado dentro de células de mamífero vivas dunha forma eficiente, representando pois unha ferramenta máis no repertorio das transformacións químicas compatibles coa vida. Adicionalmente, un logro significativo foi demostrar que esta reacción promovida por ouro pódese conectar con outro proceso mediado por un metal de transición, en concreto, unha dealilación promovida por rutenio, de maneira non só bioortogonal mais tamén mutuamente ortogonal entre ámbolos dous metais.

Nature Commun., 2018, 9, 1913

Nun dos nosos últimos estudos desenvolvemos procesos catalíticos de transferencia de hidruro promovidos por complexos de Ru(IV), dentro de células vivas. Este constitúe o primeiro exemplo descrito na bibliografía de isomerización catalizada por metais de transición en condiciones “in cellulo”. Este traballo revela que os intermedios típicos de reacción organometálicas catalíticas, incluíndo os complexos rutenio-hidruro, poden sobrevivir ás condicións dos lisados celulares, o mesmo das células vivas.

Máis recentemente, e tamén empregando catalizadores de rutenio, demostramos por primeira vez a viabilidade de realizar cicloaromatizacións de alquino (2+2+2) multicomponente dentro de células vivas de mamífero. Empregando este procedemento xeramos produtos intracelulares que doutro modo non poderían ter sido entregados no interior celular (p. ex. AINgenos de antraquinona).

 

 

 

J. Am. Chem. Soc., 2019141, 5125-5129                      Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 17628-17633

Tamén temos inventado unha nova reacción de cicloadición azida-alquino, mediada por un catalizador de rutenio, a cal é biocompatible e biortogonal, ó mesmo tempo que compatible co proceso clásico CuAAC (RuAtAC ).Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10766

Colaboraciones internas:

CiQUS IP Dr. Pablo del Pino: uso de nanomateriales catalíticos en condiciones biológicas (Cell Rep. Phys. Sci., 2020, 1, 100076).