Uno de los grandes retos al diseñar nuevos fármacos es conseguir introducirlos, de manera adecuada, en la célula. La doble capa de lípidos que conforma la membrana supone una barrera muy selectiva que limita el paso de moléculas hidrofílicas (solubles en agua) y de cierto tamaño. Utilizando una especie de vehículo molecular compuesto por una armazón de boro a la que se le agrega un halógeno, el equipo del Prof. Javier Montenegro junto al grupo del Prof. Werner Nau puso en escena una novedosa estrategia para superar la muralla de lípidos y liberar en el interior de la célula distintas moléculas bioactivas. El sistema aprovechaba una propiedad del boro, la caotropicidad, para perturbar temporalmente las moléculas de agua alrededor de la carga y de este modo atravesar la membrana.
Pero el éxito de la misión no estaba garantizado en todos los casos. Hay clústers que tienen excesiva caotropicidad, lo que daña la membrana. En otros, por el contrario, la caotropicidad es tan baja que son prácticamente inactivos. Y los hay con un comportamiento óptimo. La comunidad científica se ha venido preguntando qué hace que algunas de estas estructuras de boro funcionen eficazmente como sistema de transporte y otras no, y un nuevo estudio del CiQUS lo deja ahora bien claro: el tamaño del clúster y su polarizabilidad son los factores determinantes. Al contrario de lo que cabría esperar, la composición química de la molécula no es concluyente.
Para llegar a esta afirmación, antes tuvieron que comparar el comportamiento de distintos clústers de boro. En esta ocasión diseñaron estructuras con forma de dodecaedro, y otras de menor tamaño con forma de icosaedro. Cada vértice de estos poliedros albergaba un átomo de boro, al que se le añadió otro elemento con tamaño y propiedades diferentes: yodo, bromo, cloro o hidrógeno. Comparándolos entre ellos conseguirían desvincular la polarizabilidad (la capacidad de las moléculas para orientar su nube de electrones en respuesta a la presencia de otras moléculas polares) y el tamaño del núcleo de boro, de su composición halógena. Los científicos estudiaron el comportamiento de los diferentes vehículos moleculares y monitorizaron su viaje hacia el interior de la célula donde, tras atravesar la membrana, debían liberar la carga que transportaban. Investigaron las propiedades de la membrana, la toxicidad celular y la eficiencia del transporte con diferentes cargas (distintos modelos de péptidos hidrofílicos) para cada portador de clúster. Los clústers más pequeños apenas mostraron caotropicidad, así que no pudieron superar la membrana. Con los de mayor tamaño sucedía lo contrario, su excesiva actividad caotrópica terminaba dañando la membrana. Pero el rango de tamaño intermedio resultó prometedor, permitiendo confirmar que estas estructuras, con el tamaño y la polarizabilidad adecuada, funcionan de manera óptima como vehículos de transporte a escala molecular.
Este trabajo, fruto de una nueva colaboración entre el equipo del Prof. Montenegro en el CiQUS y del Prof. Nau (Constructor University - Alemania), da otro importante paso en el desarrollo de esta novedosa estrategia para la administración de fármacos. Los resultados van a permitir predecir si un compuesto de este tipo puede ser utilizado para transportar una determinada sustancia o molécula de interés. Los investigadores han conseguido establecer por primera vez un set de parámetros medibles que permitirían valorar de antemano un determinado clúster, y así realizar los ajustes necesarios para que cumplan su cometido.
Referencia
Giulia Salluce, Yeray Folgar-Cameán, Andrea Barba-Bon, Ivana Nikšić-Franjić, Suzan El Anwar, Bohumír Grüner, Irene Lostale-Seijo, Werner Nau, Javier Montenegro, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202404286. https://doi.org/10.1002/anie.202404286
El trabajo ha sido destacado en la portada de Angewandte Chemie
Series de clústeres con forma de icosaedro y dodecaedro (arriba: estructuras químicas; abajo: modelos moleculares).