Quiñoá / Fernández-Megía / Estévez
Liñas de investigación
Investigador(es) principal/principais
Emeritus University Professor(s)
Membros do grupo
Estévez Cabanas, Ramón J. | ||
Riguera Vega, Ricardo Jesús | ||
Correa Chinea, Juan Francisco |
Inv. Posdoutoral |
|
Hamidkhan Pathan, Shaheen |
Inv. Posdoutoral |
|
Delgado González, Bruno |
Inv. Predoutoral |
|
Fernández Míguez, Manuel |
Inv. Predoutoral |
|
García Abuín, Lucas |
Inv. Predoutoral |
|
Jiménez López, Celia |
Inv. Predoutoral |
|
Landín González, Helena |
Inv. Predoutoral |
|
Lorenzo Fojón, Carla |
Inv. Predoutoral |
|
Freire Iribarne, Félix |
Inv. colaborador |
|
Seco Castro, José Manuel |
Inv. colaborador |
Investigación
NANOSTRUCTURES FOR BIOMEDICAL APPLICATIONS
Supervised by Prof. Ricardo Riguera and Prof. Eduardo Fernández-Megía
Our research group is focused on the interface between organic and polymer chemistry with emphasis on the preparation of well-defined polymeric nanostructures for biomedical applications and the development of NMR tools for their characterization.
With this aim we rely on natural and synthetic polymers as well as on dendrimers. The efficient conjugation of these multivalent structures to ligands of biomedical interest opens the door to novel drug delivery and diagnosis agents. The characterization of the resulting nanostructures by NMR relaxation gives information on their structure and dynamics.
DENDRIMERS
Dendrimers are synthetic tree-like macromolecules of globular nature composed of repetitive layers of branching units. The multivalent presentation of chemical handles on their surface allows for their easy functionalization with carbohydrates and other biologically relevant ligands.
The resulting functionalized nanostructures have revealed as tools for the study of the multivalent carbohydrate receptor interaction (Surface Plasmon Resonance), the dynamics of dendrimers (NMR relaxation), and the preparation of polyion complex micelles and dendriplexes for drug and gene delivery applications.
Dendrimers have been also developed that interfere the aggregation of relevant HIV proteins and amyloid peptides, and as macromolecular contrast agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI).
CHITOSAN AND DRUG DELIVERY
Chitosan (CS) is a natural polysaccharide characterized by a low toxicity and high biodegradability, that has plenty applications in the biomedical field. In order to understand the aggregation and dynamics of CS as a function of the degrees of acetylation and polymerization, fluorescence and rheology experiments have been performed that rule out the participation of the acetyl groups in the process.
With the aim of increasing the poor solubility of CS at physiological pH, our group has prepared PEG-grafted CS copolymers (CS-g-PEG) which combine the unique properties of CS and the solubility of PEG.
The decoration of CS-g-PEG with ligands by means of efficient coupling technologies allows the preparation of functionalized nanostructures for advanced applications in drug delivery as demonstrated in collaboration with various research groups worldwide.
NMR RELAXATION
The development of NMR tools for the characterization of polymers and polymeric nanostructures is another area of interest in our group. We have recently described the use of paramagnetic relaxation agents for the reduction of NMR acquisition times and the selective suppression of signals in the spectra of complex polymeric mixtures.
In addition, relaxation times can be exploited to gain relevant information about the relative dynamics of polymers and dendrimers. In the particular case of dendrimers, the characteristic distribution of transverse relaxation times (T2 shorter at the core than the periphery) can be exploited in T2-edited 1D and 2D NMR experiments for the stepwise filtering of internal nuclei according to their topology within the dendritic structure.
STIMULI-RESPONSIVE DYNAMIC POLYMERS: Helical Polymers, Sensors and Nanostructures
Supervised by Prof. Ricardo Riguera, Prof. Emilio Quiñoá and Prof. Félix Freire
(Ver vídeo "Nuevos Materiales Basados en Polímeros Helicoidales")
A capacidade para controlar e cambiar a helicidade e elongación de polímeros por medio de estímulos externos (temperatura, solvente, luz, etc.) permite a súa utilización como sensores, dispositivos moleculares, catalizadores quirais e elementos de memoria, entre outras aplicacións.
Para manipular a estrutura destes polímeros (por ex., alongamento e sentido de xiro), é necesario identificar os parámetros estruturais críticos que deben ser modificados para acadar os desexados obxectivos través de un deseño apropiado. O coñecemento destes parámetros require un gran dominio das diferentes técnicas que permiten obter datos estruturais sobre os polímeros helicoidales.
Ademais, é necesario estudar os diversos mecanismos de transmisión de respostas creadas por estímulos sobre o conxunto de unidades de repetición monoméricas, que poden ser do tipo "amplificación de quiralidade", "reversión de helicidade", "efecto sarxentos e soldados" "conflito quiral", "coalición quiral", etc., dependendo de se traballamos con homopolímeros ou copolímeros.
No noso grupo de investigación estamos interesados na nanoestruturación destas macromoléculas e formación de materiais híbridos a través da súa asociación con nanoparticulas de metal, ADN ou proteínas.
ANÁLISE ESTRUTURAL DOS POLÍMEROS HELICOIDAIS
No noso grupo de investigación, estamos moi interesados na análise estrutural de polímeros helicoidais, intentando non só usar as técnicas clásicas de caracterización (CD, AFM), pero tamén a procurar introducir novos protocolos (preparación de monocapas, VCD, ROA, DSC, cálculos DFT ou ab initio) que permiten obter máis información estrutural destes sistemas complexos.
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3666 J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9620
SELECCIÓN DO SENTIDO HELICOIDAL E A ELONGACIÓN NO POLÍMERO
Xa describimos o control reversible da helicidade e da elongación de polifenilacetilenos mediante química de coordinación dinámica e interaccións tipo catión-p. A coordinación diferente e controlada de catións metálicos as unidades monoméricas de repetición en combinación coa activación/desactivación de interaccións supramoleculares, como as catión-p, permite xerar múltiples estruturas helicoidais a partir dun único material de partida.
Neste momento, estamos a traballar neste campo, utilizando estímulos diferentes (luz, temperatura, pH, moléculas quirais) para provocar cambios na estrutura do polímero e, polo tanto, que poidan ser usados como sensores.
NANOSTRUCTURACIÓN E MATERIAIS HÍBRIDOS
O uso de ións metálicos para controlar a dirección de rotación e a elongación dos polímeros helicoidais, permitiunos xerar nanoestruturas quirais de tamaño e quiralidade controlados, no que o ión de metal actúa como axente de reticulación.
Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13720
Ademais, estamos a estudar a auto-montaxe de polímeros helicoidais para producir estruturas tridimensionais ben definidas: fibras, vesículas poliméricas, xeles, etc.
A introdución de unidades de repetición monoméricas con grupos funcionais con capacidade de recoñecemento supramolecular permite estudar a formación de novos materiais con base na interacción entre as cadeas de polímeros (estéreocomplexos) ou mesmo a formación de materiais híbridos por asociación con biopolímeros —por ex., (péptido/ADN)/polímero helicoidal—.
Outra liña de investigación na que estamos a traballar é a formación de materiais híbridos formados por nanopartículas metálicas de ouro ou prata e polímeros de helicoidais, a fin de estudar as propiedades destes sistemas e a formación dun plasmon quiral.
MECANISMOS DE COMUNICACIÓN ENTRE CO-MONOMEROS DE UN COPOLÍMERO
A amplificación dun sentido de xiro helicoidal por copolimerización cun monómero quiral dun polímero axialmente racémico, formado por un monómero aquiral, é amplamente coñecido, sendo este fenómeno chamado "efecto Sarxentos e Soldados". No noso grupo de investigación estudamos a activación do co-monómero quiral recorrendo ao uso de estímulos externos.
Ademais, estamos interesados en saber se estes mecanismos de comunicación entre os monómeros tamén se producen en copolímeros quirais, analizando como as diferentes configuracións absolutas do Sarxento e do Soldado afectan e modular os distintos mecanismos de amplificación da quiralidade.
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 667
QUÍMICA DE CARBOHIDRATOS
Supervised by Prof. Juan Carlos Estévez Cabanas and by Prof. Ramón José Estévez Cabanas
A Química de carbohidratos é unha potente ferramenta sintética que permite o acceso a unha gran variedade de moléculas polifuncionalizadas, principalmente polihidroxiladas, ás que é difícil chegar por outras vías sintéticas. Estas moléculas, na súa maioría carbociclos e heterociclos, presentan varios grupos funcionais dispostos nunha distribución espacial perfectamente definida, que non só poden transformarse noutros grupos, senón que poden ser facilmente modulados na súa polaridade simplemente protexendo ou desprotexendo grupos hidroxilo. Debido a esta versatilidade, estas moléculas son unha ferramenta química cun gran potencial en áreas como a Química Biolóxica ou a Química Médica; así como na área dos Materiais Moleculares.
O noso grupo de investigación explora a xeración de pequenas moléculas polihidroxiladas con actividade biolóxica que inclúen: imonoazúcares, polioles e amidas polihidroxiladas. A síntese de aminoácidos polifucionalizados, o estudo da súa incorporación en péptidos (homooligómeros e heterooligómeros) e da estrutura secundaria destes péptidos en disolución; compostos totalmente novos en canto ás súas propiedades estruturais e a súa aplicación en química médica e como novos materiais biolóxico e/o industriais.
Tamén desenvolvemos unha liña de investigación sobre axentes xelificantes, (lipoxeles e hidroxeles) baseada na síntese de amidas e péptidos a partir de aminoácidos non naturais, polifuncionalizados ou non, de interese na administración de fármacos, a recuperación da auga contaminada, etc.
Dada a gran relación que a nosa investigación ten con descubrir novas moléculas capaces de modificar o comportamento da auga, empezamos a explorar un novo tema de investigación baseado na síntese de moléculas capaces de Inhibir a rescristalización do xeo (IRI), un tema que, ao noso entender, esta infrainvestigado no sistema de investigación español, a pesar da súa enorme importancia para o avance da médicina e as súas importantes aplicacións industriais e ambientais.
Pequenas moléculas polihidroxiladas con actividade biológica
Partindo de carbohidratos e outros produtos comerciais polihidroxilados, como o ácido (-)-sikímico, pódense xerar compostos biolóxicamente activos, principalmente iminoazúcares modificados, pero tamén aminoalcoholes polihidroxilados, polioles e amidas polifuncionalizadas, capaces de mellorar as propiedades dos xa existentes e/ou ofrecer novas dianas terapéuticas para o tratamento de enfermidades metabólicas, un tema de investigación no que o noso grupo realizou achegas de interese para a química médica, como a síntese de:
• A amida azabicíclica 1, un inhibidor da integrasa de VIH, obtida a partir do ácido (-)-sikímico.
• O iminoazúcar 2 (un inhibidor de glicosidasas) obtido a partir de D-glucosa.
• O iminoazúcar de nova xeración 3, obtido a partir do D-gliceraldehido.
T. Asym. 2015, 26, 320-23 Org. Lett. 2007, 9(4), 623-26
Actualmente, seguimos traballando nesta liña de investigación explorando agora unha nova estratexia baseada na transformación de azucres como a D-ribosa (4) en aminoácidos polihidroxilados 6b e iminoazúcares de segunda xeración 6c, a través de sales de iminio 5 (Esquema 1).
Aminoácidos cicloalcánicos polisustituidos e os seus oligómeros
O noso grupo de investigación tamén traballa na síntese de novos amionácidos polisustituidos, preferentemente de natureza β- e γ-cicloalcánicos, así como na súa incorporacion nos seus homo e heterooligómeros e o estudo das propiedades destes, poñendo especial énfase nas súas propiedades de encartado en disolución (foldámeros). Neste campo atopamos resultados que, aínda que preliminares, son dun extraordinario interese.
• Así, sintetizamos os pentapéptidos 7a-c, constiuidos por β-aminoácidos ciclohexánicos sen substitución e que intercalan un β-aminoácido ciclohexánico polisustituido (sintetizado no noso grupo de investigación a partir do ácido (-)-sikímico), demostrando que se estruturan en disolución dando lugar a unha hélice-14, sendo esta a primeira vez que se consegue unha estrutura helicoidal en auga cun oligómeros polihidroxilado (7c. Figura 2). Este resultado, aínda que preliminar, é importante porque dependendo da proporción de cada un dos tipos de aminoácidos (sen substitución e polihidroxilados) pódense xerar novas estruturas helicoidales de carácter anfifílico de enorme interese como novos materiais.
• Tamén sintetizamos os oligómeros 8a-c (Figura 3) constituídos por unidades de L-alanina e dous γ-aminoácidos ciclohexánicos polisustituidos (sintetizado no noso grupo de investigación a partir do ácido (-)-sikímico), demostrando que estes péptidos mostran unha gran tendencia a encartarse en forma de girο beta, outro dos nosos resultados preliminares de enorme interese para a xeración de proteínas artificiais.
Seguimos traballando agora na implementación destes resultados na xeración de péptidos máis complexos que os anteriores, que manteñan as propiedades estruturais destes e poidan ter aplicación na xeración de novos materiais.
JOC 2018, 83, 1543-50 ACS Omega 2022, 7, 2002-14
Axentes xelificantes, (lipoxeles e hidroxeles)
Tamén desenvolvemos unha liña de investigación sobre axentes xelificantes, (lipoxeles e hidroxeles) baseada na síntese de amidas e péptidos de natureza cicloalcánica, con ou sen substitución no seu sistema cíclico, de interese na administración de fármacos, a recuperación da auga contaminada, etc. Neste campo:
• Sintetizamos as bisamidas 9 e 10 e estudamos o seu comportamento como axentes xelificantes de diferentes disolventes. Ambas bisamidas mostraron unha capacidade de gelificación de moderada a boa en disolventes apolares, sendo especialmente relevante que os dous compostos xeran agregados quirales (Figura 4) a pesar de que un deles é unha molécula meso, un novo exemplo de ruptura estocástica da simetría inducida pola sonicación.
• Τamén desenvolvemos aplicacións baseadas nas bisamidas 11-15 derivadas de ácidos trihidroxiciclohexano-1,2-dicarboxílicos (sintetizados no noso grupo de investigación a partir do ácido (-)-sikímico); cuxos grupos hidroxilo poden estar libres ou, alternativamente, presentar unha protección total ou parcial.
Estas amidas mostraron unha relación entre a súa capacidade de xelificación e o patrón de substitución dos seus grupos hidroxilos. Mentres que os compostos con grupos hidroxilos totalmente protexidos (11 and 12) son bos organoxelantes para os alcois (metanol, etanol, isopropanol), os organoxelantes cun ou dous grupos hidroxilos libres (13 and 14) presentan unha capacidade ambivalente para xelificar tanto disolventes apolares como polares. O composto con tres grupos hidroxilos libres (15) é insoluble en auga e en disolventes polares, incluídos os alcois, pero é capaz de xelificar disolventes de baixa polaridade.
Este comportamento, aparentemente aleatorio, puido racionalizarse asumindo que os compostos con grupos hidroxilo totalmente protexidos adoptan unha orde xerárquica baseada no forte enlace de hidróxeno entre os grupos amida das moléculas do organoxelador (Modelo a. Figura 5). Mentres que os compostos con grupos hidroxilo parcial ou totalmente desprotexidos poden adoptar a estrutura anterior ou unha completamente distinta baseada na forte ligazón de hidróxeno entre os grupos hidroxilo libres das moléculas do organoxelante (Modelo b. Figura 5), dependendo da polaridade do disolvente.
Eurojoc 2017, 23, 3357–3365 Molecules 2019, 24, 352
Seguimos traballando neste campo de novos lipoxeles e hidroxeles explorando o comportamento de diferentes amidas con estrutura cicloalcánica.
Inhibición da rescristalización do xeo (IRI)
Resultados máis preliminares, pero sumamente interesantes, son os que estamos a obter na nova liña de investigación iniciada polo noso grupo baseada, como no caso dos hidrogeles, na modificación das propiedades da auga.
Trátase da xeración de novas moléculas capaces de inhibir a recristalización do xeo (axentes IRI), un campo de investigación de enorme interese para a medicina, pero tamén para alimentación e outras áreas como o medio ambiente.
Proxecto que comezamos coa quimioteca de alquilamidas (16a-d), sintetizadas no noso grupo de investigación a partir do ácido (-)-sikímico), e o estudo das súas propiedades IRI. Isto permitiunos demostrar que a octilamida 16b (Fig 6) inhibe un 49% a recristalización do xeo; un resultado importante de fronte ao traballo que estamos a desenvolver agora coa implementación de derivados desta molécula con mellores propiedades IRI.